Heading met logo van Anna Timmerman VZW

Home Wat is AT? Wat is doofblindheid? Communicatie met doofblinden Lorm T-shirt Inktpatronen, GSM's & ICT-materiaal Download folder NieuwsContact Documenten Vrijwilligers Internationaal Links  

Retinitis Pigmentosa en andere netvliesaandoeningen

Professor Leroy (UZ Gent) gaf op 7 juni 2014 in KI Spermalie een lezing over Retinitis Pigmentosa en andere oogaandoeningen. De lezing werd georganiseerd door Anna Timmerman vzw.
Prof. Leroy studeerde geneeskunde, 2 jaar genetica en 4 jaar oftalmologie. Daarna werkte hij 3 jaar in Londen, om meer te leren over diverse oogziekten. Hij was er ook bezig met moleculaire genetica (DNA-onderzoek). In 2001 kwam hij terug naar het UZ Gent, waar hij met een collega het centrum oftalmo-genetica uitbouwde.

Wat hierna volgt is een weergave van de lezing van dokter Bart Leroy. Hij heeft geprobeerd op een voor ons toegankelijke manier uit te leggen hoe het oog werkt, wat er misgaat bij erfelijke netvliesaandoeningen en wat de (toekomstige) therapieën zijn. Bij de lezing werden alle mogelijke hulpmiddelen betrokken: ringleiding, tolken (VGT, orale en schrijftolken) en schermen.

Omdat het een complexe materie blijft en de meesten onder ons geen notities kunnen nemen om het achteraf door te nemen hebben we besloten een zo getrouw mogelijk en samenvattende weergave op te schrijven. Uiteraard kunnen we niet garanderen dat alles correct en volledig is neergeschreven.

De lezing bestaat uit 3 delen:

  • Het eerste deel ging over de werking van het oog, meer bepaald het netvlies
  • Het tweede deel behandelde de erfelijkheid (genetica) en de verschillende netvliesaandoeningen
  • Het derde deel ging over de behandelingen van vandaag en toekomst (gentherapie, stamceltherapie en andere).

1. De werking van het netvlies

Ons oog is het kleinste orgaan in ons lichaam. Grofweg voorgesteld is het een bol met verschillende kamers. Vooraan heb je het hoornvlies en een klein voorkamertje, dan de iris. Vervolgens heb je de lens waardoor de lichtsignalen binnenkomen in de achterste kamer van de oogbol en zo op het netvlies vallen. Het netvlies of de retina bevindt zich aan de binnenkant van de achterste kamer van het oog. Het vormt als het ware de binnenbekleding en is nauw verbonden met de oogzenuw. De lichtsignalen die in het oog binnen komen worden door het netvlies omgezet in elektrische signalen. Deze elektrische signalen worden door de oogzenuw naar de hersenen gestuurd. Het deel van onze hersens (visueel hersenen) dat deze signalen ontvangt en verwerkt zit op 2 plaatsen boven onze nek.

Het zijn dus eigenlijk onze hersenen die kijken. Daarom moeten we ook vanaf onze geboorte leren kijken. Dit is een belangrijk gegeven bij een therapie als gentherapie. Die zal maar succes hebben als de hersenen ooit hebben geleerd elektrische signalen te interpreteren.

De retina of het netvlies is 0,25 mm dik en bestaat uit 3 lagen: de lichtopvangende laag (of de achterste laag), de middelste laag en de binnenste laag. Het licht moet dus omgezet worden in een elektrische prikkel. Dat gebeurt in de diepste laag. De diepste laag bevat 130 miljoen cellen. Deze prikkel wordt doorgegeven aan de middelste laag die 35 miljoen cellen bevat. Van de middelste laag wordt de prikkel doorgegeven naar de binnenste laag die nog maar 1,2 miljoen cellen bevat. Dit betekent dat het doorgeven van de prikkel op een "trechtervormige" manier gebeurt. De binnenste laag heeft uitlopers die verbonden zijn met de oogzenuw.

In de buitenste laag zitten zenuwcellen die het licht omzetten in elektrische prikkels, namelijk de staafjes (zo’n 120 miljoen) en kegeltjes (zo’n 5 à 7 miljoen). Zij krijgen hun naam omwille van hun vorm. De staafjes zijn ongeveer 0,06 millimeter lang en 0,25 millimeter dik. De kegeltjes zijn korter en dikker. Je kan gerust zeggen dat deze buitenste cellen eigenlijk de vertalers zijn.

Stel je voor dat er in dat netvlies heel veel torentjes naast elkaar liggen en onder die torentjes ligt een grillige laag (niet mooi plat). Elk torentje is opgebouwd uit 3 delen. Het onderste deel (basis van zo’n torentje) ligt op die grillige laag en vertaalt dus de prikkels die binnenkomen in het oog. Deze informatie wordt doorgegeven naar het middelste deel van het torentje en dan verder naar het bovenste deel van datzelfde torentje. Daarna gaat de informatie verder naar de oogzenuw.

Netvlies: laag met staafjes en kegeltjes

De staafjes zorgen voor nachtzicht, zij dienen om het verschil tussen licht en donker te kunnen maken en bevinden zich vooral in de rand van het netvlies, niet in het centrum. De kegeltjes zorgen voor dagzicht en werken bij fel licht, dus niet in het donker. Zij zorgen ook voor het zien in kleur. Bij overgang van dag naar nacht (schemering) werken beiden maar de staafjes gaan overnemen van de kegeltjes.

Je kan je proberen voor te stellen dat een staafje een zakje is en in dat zakje vind je een opstapeling van eiwitten en elk blokje daarvan bevat genen.

Staafjes en kegeltjes (foto)

Bij aandoeningen als het RP en Usher sterven deze staafjes en kegeltjes af. We weten niet precies hoe of waarom ze één voor één uitvallen. We weten wel dat de oorzaak ligt bij fouten in de genen.

Hoe evolueert RP?

  • eerste probleem: nachtblindheid treedt op omdat de staafjeswerking vermindert (De kegeltjes blijven nog werken)
  • tweede probleem: rondlopen in een drukke omgeving wordt moeilijk.
  • derde probleem: de tunnel versmalt.

2. Erfelijkheid en netvliesaandoeningen

RP en Usher zijn erfelijke aandoeningen. Ze zijn het gevolg van een genetische fout die door de ouders werd doorgegeven. Ieder lichaamscel heeft een celkern waarbinnen het DNA zit. Het DNA bestaat uit 23 paar chromosomen (die we kunnen waarnemen onder de microscoop). 22 paar zijn gelijk voor man en vrouw maar het 23ste is voor een vrouw XX en voor een man XY.

We krijgen van elk van onze ouders de helft van hun DNA. Je kan je dit proberen voor te stellen als een ladder die in de lengte doorgezaagd wordt en zo in 2 verdeeld wordt. Iedere persoon krijgt dan de linkerhelft of de rechterhelft. Deze helft wordt dan gekoppeld aan een helft van de andere ouder. Zo stel je een nieuwe ladder samen. Met als 23ste paar een koppeling tussen een X en een X voor een vrouw. Of een X en een Y voor een man. Een chromosoom is opgebouwd uit een groot aantal genen. Ook zij komen dubbel voor. Elk gen is een kopie van die van de moeder of die van de vader. Een gen bepaalt de erfelijke eigenschappen van een mens. Ons vader en ons moeder geven ons dus elk 50% van hun genen mee. Echter: in die kopieën kunnen fouten of veranderingen optreden (mutaties). Er kunnen zich 3 types van mutaties voordoen: autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-chromosomaal.

Autosomaal dominant wil zeggen dat je telkens 1 goed en 1 fout gen hebt. Bepaalde types van RP zijn dominant. Dat betekent dat je slechts 1 foutief gen nodig hebt om de aandoening te krijgen.

USHER, LCA en bepaalde types van RP zijn autosomaal recessief. Dat betekent dat we van “elke” ouder een fout gen moeten krijgen om de aandoening te ontwikkelen.

Concreet betekent dit:

  • Bij recessieve aandoeningen heb je 1 kans op 4 dat je kind de aandoening ook echt heeft.
  • Bij dominante aandoeningen heb je 1 kans op 2 dat je kind de aandoening ook echt heeft.

We weten dat bij erfelijke netvliesaandoeningen niet 1 welbepaald gen maar meerdere genen verantwoordelijk zijn. Of anders gezegd: de fouten kunnen zich op meerdere plaatsen bevinden.

Bij autosomale recessieve aandoeningen gaat het steeds om hetzelfde foute gen dat je dubbel hebt.

  • Mama heeft 1 fout A-gen, 1 goed A-gen en 2 goede B-genen.
  • Papa heeft 2 goede A-genen, 1 fout B-gen en 1 goed B-gen.

Volgende voorbeelden zullen dit trachten duidelijk te maken:

  • Voorbeeld 1: Het kind dat een fout A-gen van mama koppelt met een goed A-gen van papa of een goed B-gen van mama koppelt aan een fout B-gen van papa zal de aandoening dus niet ontwikkelen. Het kind is wel drager van de aandoening en heeft 1 kans op 2 dat hij of zij de aandoening doorgeeft aan zijn of haar kinderen.
  • Voorbeeld 2: Een kind dat zowel een fout A–gen van mama en een fout A-gen van papa krijgt zal de aandoening wel ontwikkelen.
  • Voorbeeld 3: Een kind dat een goed gen van mama koppelt aan een goed gen van papa zal de aandoening niet ontwikkelen en is ook geen drager.

Zoals reeds gezegd kan een derde vorm van mutatie optreden in het X-chromosoom. Een man (XY) heeft dan maar 1 gen voor een bepaalde eigenschap terwijl een vrouw (XX) er steeds 2 heeft. Als het gen dan foutief is betekent dat dat de ziekte zich zal ontwikkelen bij de man omdat hij er maar 1 heeft ook al is de aandoening recessief. De vrouw die een goed en een fout gen heeft meegekregen zal de aandoening dan niet ontwikkelen. De vrouw is dan wel drager. Men spreekt dan van X-gebonden recessieve aandoening.

Hierna volgt een korte beschrijving van verschillende netvliesaandoeningen.

Retinitis Pigmentosa (RP) is een veel voorkomende netvliesaandoening. Meerdere genen zijn verantwoordelijk voor deze aandoening. Ze kan autosomaal dominant, autosomaal recessief of geslachtsgebonden recessief worden overgedragen.

RP wordt gekenmerkt door het afsterven van de lichtgevoelige cellen (fotoreceptoren). Eerst sterven de staafjes af in de periferie van het gezichtsveld. RP kan worden vastgesteld door het nemen van een foto van het netvlies waarop men pigmentophoping ziet. Het is een progressieve aandoening waarbij het gezichtsveld zich vernauwt tot een koker. Typisch is het vroeg voorkomen van de nachtblindheid. Later wordt het centraal gezichtsveld aangetast.

Het syndroom van Usher is een dubbelzintuigelijke aandoening. Naast RP is er een stoornis in het binnenoor. De haarcellen (zenuwcellen) in het slakkenhuis die de geluidsignalen naar de hersenen moeten brengen werken niet meer.

Leber congenitalis amourosis of LCA is een erfelijke aandoening die optreedt bij jonge kinderen. Ze wordt meestal vastgesteld zo’n 6 weken na de geboorte. Ook hier zijn meerdere genen verantwoordelijk voor de aandoening. Een elektroretinogram (ERG) laat nauwelijks elektrische activiteit zien. Hier zijn de fotoreceptoren niet afgestorven. Het probleem zit hem in de aanvoer van vitamine A (vandaar dat jullie moeders zeiden dat veel worteltjes eten goed is voor de ogen). De staafjes en kegeltjes gebruiken een vorm van vitamine A om licht om te kunnen zetten in zenuwsignalen.

Bardet-Biedl syndroom is een erfelijke aandoening gekenmerkt door RP en andere symptomen zoals 6 vingers bij de geboorte, overgewicht, nierproblemen en mentale problemen zoals leermoeilijkheden. Dr. Leroy krijgt soms patiënten die zich na bevraging herinneren dat hun moeder hen ooit vertelde dat ze 6 vingers hadden bij de geboorte.

Stargardt is dan weer een erfelijke aandoening die het centraal zicht aantast. Als een patiënt recht naar mij kijkt ziet hij me niet maar bijvoorbeeld wel het meubilair. Hun perifeer gezichtsveld wekt nog wel. Zij hebben ook moeite met kleuren en scherp zien.

3. Gentherapie, stamceltherapie en implantaten

Gentherapie houdt in dat een virus in de cel binnendringt en een gezond stukje DNA aanbrengt dat het eiwit moet vervangen. Stamceltherapie houdt in dat men stamcellen inbrengt die zich ontwikkelen tot de bijvoorbeeld netvliescellen die de plaats innemen van de oude slechte cellen.

Voor gentherapie is nodig dat men weet waar de genetische fout ligt en dat er nog levende cellen zijn. Dr. Leroy heeft intussen ervaring met gentherapie voor de aandoening LCA. Bepaalde vormen van LCA (RP65) hebben het voordeel dat het netvlies vrijwel intact is maar dat het gewoon niet werkt. Het probleem zit hier niet bij de staafjes en de kegeltjes zoals bijvoorbeeld bij Usher maar bij de pigmentcellen die daar ook in het netvlies zitten. Zij zijn de transportcellen. RPE65 is een belangrijk eiwit voor pigment. Vitamine A wordt verbruikt en daarna weggegooid. Dit wordt dan weer opgevangen door de pigmentcel (een vorm van recyclage).

Bij gentherapie wordt gebruik gemaakt van virussen: RPE65 wordt in een virus gebracht (nadat de genen er zijn uitgehaald) en dit virus wordt ingespoten tussen de pigmentcellen èn de staafjes/kegeltjes. Het virus landt dus op de cellen, injecteert in cellen en zorgt voor een andere werking. Na de injectie gaat het virus dood en krijg je een normaal proces.

De beste resultaten worden behaald bij kinderen, minder bij volwassen mensen, omdat de hersenen bij kinderen moeten “leren” zien. Het beste resultaat zouden we kunnen behalen via een operatie in de baarmoeder.

Wel is het zo dat met die therapie geen perfect zicht werd teruggegeven. Het scherp zicht verbeterde wel maar niet significant terwijl de lichtgevoeligheid van het netvlies (zien in het donker) wel goed was vooruitgegaan. Er werd ook vastgesteld dat het zicht na een tijdje licht achteruit gaat. Dit wordt momenteel onderzocht.

Deze therapie is vrij veilig. Vermits het oog zich in een afgekapselde ruimte bevindt ten opzichte van het algemeen afweersysteem van het lichaam zijn er geen problemen met afweerreacties.

Voor Stargardt en Usher type 1 is men bezig met gentherapie (experiment) in Portland en Parijs. De behandeling voor RPE65 is nog geen medische praktijk. Het is niet eenvoudig om hogere instanties te overtuigen van de werkzaamheid van een behandeling. Zo wordt gevraagd naar vergelijking met een normaal ziekteverloop. Men is nog niet lang bezig met het bijhouden van foto’s van het netvlies van patiënten. Ook moeten de instanties worden overtuigd dat het veilig is, in het verleden is gebleken dat gentherapie niet altijd veilig is voor bloedziekten.

En ook geld voor onderzoek is een probleem. Er zijn ook proeven met niet-genspecifieke gentherapie bij muizen met RP waarvan het foutief niet gekend is. Men haalt bepaalde eiwitten uit planten of algen.

Wat betreft het stamcelonderzoek: Hier gebruikt men stamcellen. Die kunnen op 2 manieren worden bekomen. Via een bevruchte eicel maar dat wordt ethisch niet zomaar aanvaard en de zogenaamde uitgelokte stamcellen. Bij de laatste worden cellen teruggebracht naar stamcellen en vervolgens ontwikkelen ze zich tot andere cellen dan de oorspronkelijke. Het nadeel is dat je weer met de foute genen zit. Dus na verloop van tijd verslechtert je zicht weer. Men staat hier wel verder in dan voor gentherapie.

Een netvlies dat heel zwaar is aangetast vormt ook een probleem: er zit dan zoveel pigmentophoping dat er eigenlijk geen plaats meer is om nieuwe cellen te laten werken

Dan hebben we de bionische systemen. Er zijn verschillende systemen ontwikkeld waarvan sommigen met een camera in de bril. Bij één van de systemen wordt een lichtgevoelige chip geplaatst op de laag waar de staafjes en kegeltjes zich bevinden. De chip zet de lichtsignalen om in elektrische prikkel die dan via andere cellen worden doorgegeven aan de oogzenuw. Belangrijk is wel dat de oogzenuw intact is. Dit systeem is beter maar technisch moeilijker.

Vragen

Na de lezing mocht het publiek vragen stellen aan professor Leroy. Hieronder de vragen die gesteld zijn met het antwoord.

Waarom geen netvliestransplantatie?
Het netvlies zit vergroeid met de zenuw. Zolang we er niet in slagen om zenuwuiteinden met elkaar te verbinden is deze mogelijkheid uitgesloten.

Kom Usher meer voor dan vroeger?
Neen, het wordt wel meer gediagnosticeerd.

Veel RP patiënten hebben last van flikkerlichtjes, ronddraaiende cirkels, visuele hallucinaties dus. Hoe komt dat?
Die visuele hallucinaties zijn normaal. Ik vergelijk het met een radio. Daar heb je steeds ruis tot je op het juiste kanaal staat. De middelste en binnenste cellen vertonen steeds elektrische activiteit. Dit is ruis. Mijn visueel systeem staat hiermee in verhouding, signaal en ruis dus. Als je een goed netvlies hebt dan heeft het signaal de overhand. Door het wegvallen van de staafjes en kegeltjes valt het signaal weg en heb je ruis. Het is spontante activiteit die deze hallucinaties veroorzaakt en bij iedereen is die verschillend. Het heeft ook dikwijls te maken met vermoeidheid.

Mijn vader heeft Usher en wij zijn zijn 3 kinderen, hebben we ook Usher?
Als jouw moeder geen fout gen heeft doorgegeven zullen de kinderen geen Usher krijgen. Vermits jouw vader 2 slechte kopieën heeft, heeft hij jou sowieso 1 slechte kopie doorgegeven en ben jij drager.

Kan het dat in één gezin 1 kind met Usher voorkomt en een ander met enkel RP?
Dat is een vraag die me bezighoudt. Ik kan het niet verklaren maar het komt voor. Het kan ook zijn dat beiden gewoon RP en het ene kind een 2de aandoening (slechthorendheid) er bovenop heeft.

Gaat de oogzenuw ook kapot bij mensen met RP en Usher?
Dit is slechts voor een kleine minderheid dat de oogzenuw wordt aangetast. Proeven hebben uitgewezen dat de middelste en de binnenste cellen nog werken.

Kan met de retinale chip ook kleur worden gezien?
Neen. Tot nu toe ziet men alleen zwart, wit en allerlei tinten van grijs Wel is het zo dat het aantal pixels in stijgende lijn is.

Verslag: Regina Uyttersprot.

Copyright © 2007-2015 Anna Timmerman VZW. Alle rechten voorbehouden